アブラナ科の植物「シロイヌナズナ」のアセト乳酸合成酵素（青）に結合して分岐鎖アミノ酸生合成経路を阻害する農薬（黄）のイメージ

安全性の課題を解決する手法として有望視されている分子標的農薬は、雑草・害虫・植物病原菌など防除対象生物が持つ酵素など特定のタンパク質分子を標的として結合することで酵素の働きを阻害し、結果として除草・殺虫・殺菌する農薬。標的分子として、対象生物のみが持つ酵素を選定することで、ヒトや動物に対する毒性リスクの低い農薬の開発が可能となる。

共同研究では、標的分子としてアセト乳酸合成酵素に着目。アセト乳酸合成酵素は、ロイシンなどの分岐鎖アミノ酸の生合成経路において、アセト乳酸を合成する重要な酵素で、これを標的にした農薬は低薬量で高い除草作用を示す。また、この酵素自体が動物には存在しないため安全性の高い農薬となる。

実際、1970年代からスルホニルウレア系除草剤をはじめ多数の剤が開発されており、除草剤の中では大きな分野を占めている。一方、抵抗性雑草の出現は深刻で、抵抗性雑草対策剤として新剤が開発されているが、既存薬とは異なる新規化合物が求められている。

そこで両社は、アセト乳酸合成酵素を標的とした除草剤の新規プロジェクトを立ち上げ、4月から本格的な共同研究を開始。まず、PFNがAI創薬プラットフォームを用いて、市販化合物800万種に対するin silicoスクリーニングを、研究開始から1か月未満の短期間で完了した。同時にアグロデザインが理化学研究所の協力のもと、40種類以上の既存薬がアセト乳酸合成酵素に結合した状態の構造（複合体結晶構造）を解析。3種の新規複合体結晶構造を明らかにすることで、薬剤の結合に重要なアミノ酸残基を同定した。

アグロデザインは、解析結果をもとに268化合物を購入し、酵素アッセイとシロイヌナズナ生育阻害試験にて有望なヒット化合物を選抜。さらに両社が協力して、薬効向上などを目的に化合物のデザインと合成（合成展開）を行うことで、薬剤の酵素阻害効果の指標である50%阻害濃度（IC50）が100 nMを切る化合物の創出に成功。シロイヌナズナの生育阻害効果も認められた。

同研究は農薬開発の初期工程にあたり、今後の工程を進めるための投資やパートナー農薬関連会社を募集することで、実用化に向けた研究を加速する。また、培った技術やノウハウは、他の農薬や医薬などの開発にも適用可能な技術として除草剤以外の分野にも広く応用していく。